4 DISTRIBUIÇÃO

        Após ser absorvido ou injetado na corrente sangüínea o fármaco distribui-se para os líquidos extra e intracelular. O volume de distribuição aparente (Vd), é o parâmetro utilizado para descrever essa distribuição e pode ser definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total (Q) da droga no corpo na mesma concentração presente no plasma (Cp) e é matematicamente expresso como: Vd=Q/Cp em litros/Kg de peso corporal.

        O Vd depende das propriedades físico-químicas da droga, como a sua solubilidade em água e lipídeos e a capacidade de se ligar às proteínas (plasmáticas ou teciduais). O volume de distribuição elevado indica que a droga é distribuída a várias partes do corpo, com a permanência de pequena fração no sangue, e um pequeno volume de distribuição indica que a maior parte da droga permanece no plasma provavelmente como resultado da ligação às proteínas plasmáticas (LPP).

        A alteração de fármacos em nível de distribuição entre dois componentes medicamentosos se dá principalmente por mecanismo competitivo frente a sítios comuns de ligação protéica.

4.1 Ligação às Proteínas Plasmáticas (LPP)

         Um grande número de drogas se apresenta ligadas a proteínas plasmáticas e podem assim estar envolvidas em interações por deslocamento de LPP; muitos destes exemplos têm sido citados na literatura, porém, não é intenção rever exemplos deste tipo de interação no presente capítulo, o objetivo é abordar os conceitos envolvidos e a discussão da importância clínica das interações que envolvem o deslocamento da LPP.

         As drogas são transportadas para os seus sítios de ação, biotransformação e excreção, normalmente, ligadas a proteínas plasmáticas ou a hemácias. A fração do fármaco que fica livre em solução aquosa pode ser de até 1%, estando o restante associado principalmente a proteínas do plasma. Uma vez que somente a droga livre pode exercer sua ação, a resposta terapêutica de uma droga será dependente da porcentagem da droga livre. A mais importante proteína, no que concerne à ligação a fármacos, é a albumina, que liga muitos ácidos e um número menor de fármacos básicos (ver quadro 5).

         Outras proteínas plasmáticas, incluindo a beta-globulina e a alfa1-glicoproteína ácida - uma proteína de fase aguda que aumenta nas doenças - também foram apontadas como responsáveis pela ligação de certos fármacos como clorpromazina e quinina.

         As drogas geralmente se ligam a sítios específicos do plasma e dos tecidos e a afinidade de uma droga pelo seu local de ligação é medida pela constante de associação (Ka) entre a droga e a proteína. A reação de ligação pode ser considerada como uma associação simples das moléculas do fármaco a uma população finita de seus locais de ligação: F (fármaco livre) <--> (local de ligação) + FL (complexo).

QUADRO 5 - Alguns fármacos que se ligam à albumina plasmática.

Fonte: HANG et al (1997).

        Geralmente cada molécula de albumina tem, pelo menos, dois sítios de ligação para a maioria dos fármacos e os diferentes sítios de ligação vão apresentar diferentes Ka. A concentração normal de albumina no plasma é de cerca de 0,6 mmol/L (4g/100ml); com dois sítios por molécula de albumina, a capacidade de ligação de fármacos da albumina plasmática seria, portanto, de aproximadamente 1,2 mmol/L, de modo que os sítios de ligação estão longe de saturação (ou seja, bem abaixo das concentrações terapêuticas da maioria dos fármacos).

         A concentração do fármaco ligado [FL] varia quase que em proporção direta à concentração do fármaco livre [F]. Nessas condições, a fração ligada, mostrada no quadro 5, é independente da concentração do fármaco; entretanto, alguns fármacos, como, por exemplo, a tolbutamida e algumas sulfonamidas, agem em concentrações plasmáticas em que a ligação às proteínas se aproxima da saturação; isto significa que a adição de uma quantidade do fármaco no plasma vai aumentar de modo desproporcional a concentração da forma livre; portanto se a dose desta droga for dobrada, a concentração de droga livre no plasma pode aumentar em três vezes ou mais. Isto é mostrado na figura 3 para o fármaco antiinflamatório fenilbutazona.

         A existência, na albumina plasmática, de sítios de ligação para os quais muitos fármacos diferentes têm afinidade significa que pode haver competição entre eles, de modo que a administração de um fármaco B pode reduzir a ligação a proteínas de um fármaco A e aumentar, então sua concentração plasmática na forma livre. Para fazer isto, o fármaco B necessita ocupar uma fração considerável dos sítios de ligação (HANG et al ,1997).

FIGURA 3 - Ligação da fenilbutazona à albumina plasmática.
Adaptado de HANG et al, 1997.

4.2 Efeitos da LPP na Farmacocinética

        Antes de considerarmos os efeitos do deslocamento da droga de seus locais de LPP, é necessário discutir primeiramente os efeitos desta ligação na farmacocinética de uma droga. A distribuição de uma droga é afetada pela sua LPP, uma vez que a droga ligada não fica disponível para se difundir para os outros tecidos; isto significa que drogas altamente ligadas no plasma, como por exemplo, a varfarina, tem a tendência de apresentar um pequeno volume de distribuição; realmente o Vd da varfarina é baixo e se aproxima do volume plasmático (0,05 l/Kg de peso corporal), significando que a varfarina quase não se difunde para os outros tecidos.

         Algumas drogas, porém, podem estar altamente ligadas no plasma e também nos tecidos e então apresentar uma Vd maior, como os medicamentos antidepressivos tricíclicos e fenotiazínicos, nos quais quase toda a droga presente no plasma se encontra ligada a albumina, porém, devido à capacidade dessas drogas de se ligarem aos tecidos, a droga circulante representa somente uma pequena fração do total da droga no corpo (KOCH-WESER e SELLERS, 1976).

         A biotransformação de drogas com altas taxas de extração hepática, como o propranolol, envolve a deslocação de seus sítios de ligação e a captação da droga pelas células hepáticas. A ligação das drogas às proteínas plasmáticas pode afetar a biotransformação, que pode estar aumentada se a droga está altamente ligada e é rapidamente eliminada pela biotransformação hepática, pois a LPP age como um sistema de transporte, levando a droga para fígado. Alternativamente, se esta tem uma baixa taxa de extração hepática, a biotransformação pode ser diminuída pela LPP; pois neste último caso, a eliminação metabólica será diretamente proporcional a fração livre de droga encontrada no sangue assumindo uma cinética de primeira ordem (LEVY & YACOBI, 1974).

        Em relação à eliminação renal, somente a droga não ligada é filtrada no glomérulo; portanto uma diminuição da LPP irá aumentar a concentração da droga livre disponível para a filtração - isto significa que se uma droga estiver altamente ligada a proteínas e depender de sua filtração glomerular para a sua eliminação (não sujeita ao metabolismo ou secreção tubular renal), geralmente apresentará um tempo de meia-vida longo, como o diazóxido que está 90% ligado e tem uma meia-vida de 30 horas. A secreção tubular renal não é limitada pela ligação protéica, assim drogas que tem uma alta taxa de excreção renal devida à secreção tubular como a penicilina, a LPP irá favorecer a eliminação por transportar a droga para seu local de excreção (D’ARCY & MCELNAY, 1982).

4.3 Efeitos de Deslocamento da LPP

        Mudanças nas porcentagens de droga ligada e não ligada de uma droga pode ser devido à competição com outras drogas e/ou a competição com substâncias endógenas pelos sítios de ligação.

         Os agentes mais importantes no deslocamento da LPP são compostos ácidos; eles freqüentemente têm uma alta afinidade pela albumina. Se duas drogas se ligam a um mesmo local da proteína haverá uma competição entre as drogas por estes sítios, pois compostos com uma alta afinidade deslocam drogas com afinidade menor.

         Muitos dos fármacos mostrados no quadro 5 não afetam a ligação de outros fármacos por ocuparem, em concentrações plasmáticas terapêuticas, apenas uma diminuta fração dos sítios disponíveis, e apenas alguns fármacos causam efeitos inesperados por deslocar outros fármacos, como por exemplo, as sulfonamidas, que ocupam cerca de 50% dos sítios de ligação em concentrações terapêuticas. O fármaco deslocado não precisa ocupar uma fração apreciável destes sítios, de modo que o diazepam por exemplo, é consideravelmente deslocado dos sítios de LPP pela aspirina, mas não vice-versa.

         Mesmo que as drogas por si só não acarretam o deslocamento da LPP, os seus metabólitos podem estar envolvidos nesta interação; por exemplo, o ácido tricloroacético - um metabólito do cloral hidratado - desloca a varfarina de seus sítios de ligação na albumina.
Um deslocamento não competitivo pode ocorrer quando uma droga ao se ligar à proteína, faz com que ocorram mudanças físico-químicas desta macromolécula dando origem a alterações na estrutura terciária (conformacional) da proteína, o que pode levar a mudanças de afinidade nos sítios de ligação específicas para um outro grupo de drogas (SELLERS & KOCH-WESER,1970).

         O ácido acetilsalicílico (AAS) interfere na ligação de algumas outras drogas por um mecanismo incomum. O AAS é capaz de acetilar resíduos de lisina das moléculas de albumina. A ligação de albumina com acetrizoato, ácido flufenâmico e fenilbutazona e possivelmente outras drogas aniônicas são modificadas na presença do AAS (PINCKARD et al, 1973).

4.4 Deslocamento da LPP e o Vd

        Uma diminuição na LPP de uma droga, devido a uma interação por deslocamento, aumentará seu Vd, uma vez que a droga deslocada se difundirá para os tecidos e isto levará a uma diminuição na concentração total da droga no plasma, porém depois de atingindo o equilíbrio a concentração da droga livre plasmática será a mesma que na situação anterior (ver figura 4). Desde que as ações farmacológicas, incluindo os efeitos tóxicos, corresponde a concentração da droga livre no plasma, este tipo de interação geralmente acarreta poucas conseqüências para os pacientes, com exceção dos seguintes casos: injeção rápida de um agente deslocador e durante o monitoramento do nível plasmático de uma droga.

         Se uma injeção em “bolus” de um agente deslocador é administrada ao paciente, o deslocamento de uma outra droga dos seus sítios de ligação será quase imediata, enquanto que a distribuição e o estabelecimento da condição de equilíbrio levará algum tempo. Isto significa que a concentração da droga livre no plasma aumentará e a concentração total da droga permanecerá a mesma alguns instantes depois da injeção. Este aumento da concentração plasmática da droga livre pode permitir uma maior reação com os receptores ou permitir a entrada da droga em compartimentos que normalmente ela não atinge, como por exemplo o sistema nervoso central (SNC). Um exemplo disto é a injeção de sulfonamidas em neonatos levando ao deslocamento da bilirrubina, a qual pode entrar e se depositar no cérebro levando ao quadro de kernicterus, com sérias conseqüências para a criança (HAMAR & LEVY, 1980).

FIGURA 4 - Seqüência de alterações nas concentrações plasmáticas de drogas durante interações por deslocamento.
1-Situação antes do deslocamento; 2-Imediatamente após o deslocamento; 3-Redistribuição da droga deslocada; 4- Situação de equilíbrio re-estabelecida. Notar que nesta situação, apesar da concentração total no plasma estar diminuída, a concentração da droga livre no plasma é semelhante à situação 1.

        A monitoração dos níveis plasmáticos é realizada com a determinação da concentração total da droga - se a LPP é diminuída devido a uma competição entre drogas pelos sítios de ligação da albumina, a concentração da droga total no plasma estará diminuída, porém o nível da droga livre estará normal (assim como os seus efeitos terapêuticos); se a dose do paciente for aumentada, baseada na monitoração plasmática, poderá causar efeitos tóxicos devido a um aumento da concentração plasmática da droga livre. Este tipo de problema pode surgir quando se está monitorando a fenitoína e o paciente recebe, por exemplo ácido valpróico (KOBER et al, 1981).

4.5 Efeitos do Deslocamento das LPP na Eliminação das Drogas

        Para drogas com uma alta taxa de extração hepática (biotransformação), que envolve mecanismos de transporte ativo para concentrar a droga nos hepatócitos, a maioria da droga é retirada do sangue quando ele passa pelo fígado; portanto a extração é dependente do fluxo sanguíneo hepático. Uma diminuição da concentração total da droga no plasma, devido ao re-equilíbrio depois do deslocamento da LPP, e conseqüentemente o aumento do seu Vd, levará a uma diminuição da eliminação hepática da droga, apesar do “clearance” permanecer o mesmo, uma vez que o fluxo sanguíneo e a taxa de extração não sofrem alterações (clearance=fluxo sangüíneo x taxa de extração) (HUANG & OIE, 1984).

         Quando ocorre uma diminuição da eliminação de drogas com alta taxa de extração hepática, depois do deslocamento, a concentração da droga livre pode aumentar, uma vez que a quantidade total da droga no organismo se encontra aumentada; portanto se uma droga é administrada por via parenteral, pode ser necessário reduzir a dosagem para se evitar os efeitos tóxicos provocados pela competição pelas LPP; porém quando a droga é administrada por via oral, o efeito de primeira passagem hepática pode ajudar a diminuir os efeitos adversos conseqüentes desta interação (ROWLAND, 1980).

        Para drogas com uma pequena taxa de extração hepática, na qual a biotransformação depende da concentração da droga livre, uma diminuição na concentração total da droga depois do deslocamento terá pouco efeito na eliminação (o “clearance” neste caso estará aumentado devido ao aumento da taxa de extração).

         Quanto à excreção renal, se a droga é eliminada, somente por filtração glomerular, uma diminuição, depois do deslocamento, da concentração total da droga sem mudanças na concentração da droga livre, não levará a mudanças na eliminação absoluta da droga. Esta situação torna-se mais complexa quando ocorre secreção tubular ativa e reabsorção parcial da droga. Quando ocorre secreção tubular, porém sem reabsorção a situação poderia se assemelhar àquela das drogas envolvidas no processo ativo durante a biotransformação no fígado. Nesta última condição, por exemplo, a taxa de eliminação pode estar diminuída, devido à diminuição da concentração plasmática total da droga, depois do deslocamento, requerendo em casos extremos, uma redução da dose (LEVY, 1980).

4.6 Ligação das Drogas aos Tecidos e o seu Deslocamento

        Para algumas drogas o Vd é bem maior que o volume sanguíneo, significando que grande parte destas drogas se encontra ligada aos tecidos - o deslocamento da ligação tecidual levará a um aumento da droga livre que favorecerá a difusão da droga para o compartimento plasmático; conseqüentemente a concentração da droga no plasma ficará aumentada depois do re-equilíbrio da droga deslocada, ou seja, um efeito inverso do observado no deslocamento das LPP (ver figura 5).

FIGURA 5 - Curvas de concentração plasmática – tempo para drogas envolvidas em interações por deslocamento de seus sítios de ligação.
a) Deslocamento da droga das LPP e diminuição da contração plasmática devido ao aumento do Vd, a taxa de eliminação pode diminuir ou aumentar, isto vai depender se a eliminação da droga envolve processos ativos de transporte ou não – b) Deslocamento da droga de seus sítios de ligação teciduais e aumento da concentração plasmática da droga (redução do Vd), a taxa de eliminação geralmente vai aumentar, pois uma quantidade maior da droga vai estar sendo transportada para os seus sítios de eliminação. Adaptado de D’ARCY & MCELNAY, 1982.

        Depois do deslocamento da droga dos seus sítios de ligação nos tecidos, haverá uma redução do Vd associado a uma diminuição do tempo de meia-vida da droga no organismo, pois o transporte da droga para os seus órgãos de eliminação (geralmente os rins ou o fígado) estará aumentado, porém o aumento da droga livre no plasma poderá resultar em aumento dos efeitos terapêuticos e até aparecimento de efeitos tóxicos; isto significa que em interações deste tipo, o regime posológico talvez deva ser alterado, com menores doses administradas em intervalos mais curtos, para prevenir grandes flutuações nos níveis séricos da droga; mantendo, porém a mesma dosagem total.

         Uma interação importante que envolve o deslocamento da ligação tecidual ocorre entre a digoxina e quinidina. Um estudo foi realizado por LEAHEY et al (1978) em pacientes sob terapia com digoxina que receberam também a quinidina e o resultado deste trabalho mostrou que o nível sérico da digoxina aumentou de 1,4 ng/ml para 3,2 ng/ml com a administração da quinidina (o intervalo terapêutico está entre 0,8 e 2,0 ng/ml); 59% dos pacientes apresentaram sintomas como anorexia, náusea e vômito depois de iniciar a terapia com quinidina - estes efeitos desapareceram nos pacientes em que a dose de digoxina foi reduzida, sugerindo que os sintomas referidos eram causados pela digoxina. Alguns pacientes, inclusive apresentaram arritmias cardíacas graves.

         Apesar das interações entre digoxina e outras drogas, como a quinidina verapamil e amiodarona, envolverem outros mecanismos como a diminuição da secreção tubular renal da digoxina, o deslocamento tecidual da digoxina pode trazer conseqüências clínicas importantes para o paciente.

4.7 O Significado Clínico das Interações por Deslocamento

        A ligação das drogas às proteínas é um parâmetro farmacocinético importante. Muitos métodos estão disponíveis para o estudo de fenômenos envolvendo a ligação das drogas às proteínas plasmáticas ou teciduais. As interações que envolvem o deslocamento das drogas dos seus sítios de ligação do plasma ou do tecido foram relatadas como sendo os mecanismos causadores em muitas interações medicamentosas. Entretanto, a importância deste tipo de interação foi superestimada e exagerada, sendo que grande parte dos dados foi obtida de estudos in vitro. (MCELNAY & D'ARCY, 1983).

         Uma vez que a droga deslocada pode normalmente se redistribuir fora do compartimento plasmático, os aumentos de concentrações da droga livre são geralmente transitórios e conseqüentemente não causarão alterações significativas nos efeitos farmacológicos. Geralmente as interações clinicamente importantes envolvendo o deslocamento das drogas de seus sítios de ligação apresentam um outro mecanismo envolvido, como a redução da biotransformação e/ou diminuição da eliminação renal; entretanto em determinadas situações específicas como por exemplo, quando a droga é administrada por via endovenosa ou quando o paciente está sob monitorização terapêutica, o conhecimento das interações por deslocamento das LPP é fundamental.

        O deslocamento das drogas das ligações teciduais tem um grande potencial para causar efeitos adversos no paciente, uma vez que neste caso ocorre um aumento da concentração sérica da droga que pode levar a um aumento dos efeitos farmacológicos e possivelmente o aparecimento de efeitos tóxicos. O deslocamento das drogas dos seus sítios de ligação tanto no plasma como nos tecidos poderá aumentar significativamente a concentração da droga livre no plasma, levando a um aumento dos efeitos da droga deslocada.