Introdução

O tratamento medicamentoso das epilepsias passou por várias fases. O desconhecimento da fisiopatologia das epilepsias e da farmacologia das drogas antiepilépticas fez com que a politerapia fosse considerada, por várias décadas, como a melhor opção terapêutica.

Fenobarbital e fenitoína foram, durante muitos anos, as únicas opções terapêuticas disponíveis para o tratamento das epilepsias, e o uso isolado ou associações dessas duas drogas era à base do tratamento. Havia, inclusive, apresentações comerciais que já associavam essas duas medicações.

Com a introdução de novas drogas no mercado, principalmente valproato e carbamazepina, surgiu a possibilidade de monoterapia eficaz, em que o uso de uma única droga antiepiléptica até a máxima dose tolerada era defendido com base na terapêutica antiepiléptica, observando-se redução dos efeitos adversos, pois, em geral, a incidência de efeitos colaterais é proporcional ao número de drogas antiepilépticas utilizadas.

Atualmente, novas drogas com efeitos adversos menos freqüentes e maiores índices terapêuticos estão disponíveis e acredita-se que a combinação de drogas com diferentes mecanismos de ação possam trazer benefício para a parcela de pacientes (aproximadamente 10% a 20%) que não obtêm controle de suas crises com monoterapia. Ainda conhece-se pouco a respeito da fisiopatologia das epilepsias e até mesmo sobre o mecanismo de ação das drogas antiepilépticas: entretanto, vários autores chamam essa nova fase de “politerapia racional”, talvez para justificar a aprovação dessas medicações apenas em adição e não em monoterapia. O número crescente de novas drogas antiepilépticas e a possibilidade de associá-las fizeram com que fosse cada vez mais importante conhecer as interações entre as diversas drogas.

Interações medicamentosas ocorrem devido à alteração da farmacocinética e da farmacodinâmica de uma determinada droga provocada pela adição de um novo medicamento ao tratamento. Como as drogas antiepilépticas possuem uma janela terapêutica estreita, ou seja, a dose terapêutica está muito próxima da dose tóxica, o tratamento medicamentoso do paciente epiléptico deve ser individualizado.

Farmacocinética refere-se à maneira como o organismo absorve, metaboliza, estabelece ligação da droga com proteínas plasmáticas e elimina a droga. Interações farmacocinéticas determinam mudanças no nível sérico das drogas, decorrente de aceleração ou lentificação na metabolização e/ou eliminação da droga, ou do deslocamento da fração ligada às proteínas plasmáticas (aumento da droga livre). Devido às alterações no nível sérico das drogas, pode ser necessário ajustar a dose das medicações envolvidas ou até indicar a interrupção de uma delas.

Farmacodinâmica refere-se à ação da droga no organismo, seu efeito nos receptores e interação com outras drogas.

As interações farmacodinâmicas podem ser aditivas, supra-aditivas, ou infra-aditivas. Nas interações farmacodinâmicas aditivas, o efeito combinado de duas drogas administradas é igual à soma de cada droga isoladamente. Quando a interação é supra-aditiva, o efeito da combinação de duas drogas é maior que a soma dos efeitos individuais esperados (menos da metade da concentração de cada droga será necessária para conseguir o mesmo efeito). Finalmente, nas interações intra-aditivas ou antagonísticas, o efeito combinado das drogas é menor que a soma dos efeitos individuais esperados (mais da metade da concentração de cada droga será necessária para conseguir o mesmo efeito). Interações farmacodinâmicas determinam mudanças no efeito farmacológico das drogas e devem ser consideradas na escolha da combinação ente duas drogas. É importante observar que interações medicamentosas supra-aditivas nem sempre são benéficas. Para que a combinação entre duas drogas antiepilépticas seja benéfica, o ideal é que haja uma maior proteção contra crises epilépticas sem aumentar o nível de toxicidade.

A dosagem sérica das drogas antiepilépticas pode ser útil na monitorização do paciente; entretanto, a relação entre dose sérica, efeito adverso e eficácia é muito variável. Pacientes com níveis séricos considerados baixos podem apresentar sinais de intoxicação, ao passo que alguns pacientes toleram doses extremamente altas de medicação sem apresentar nenhum efeito adverso.

Uma aplicação muito importante da dosagem sérica é a comprovação e a documentação do uso da medicação pelo paciente. É incomum encontrar pacientes que alegam estar utilizando a medicação adequadamente, mas que apresentam dosagem sérica zero em repetidas medidas.

Apesar de a monoterapia ser o tratamento de escolha para a grande maioria dos pacientes, cerca de 10% a 20% não apresentarão controle das crises apenas com uma droga e se beneficiarão com o uso de politerapia.

Atualmente, o avanço no conhecimento do mecanismo de ação das drogas antiepilépticas permite a utilização de associações de drogas com mecanismos de ação diversos, ou seja, drogas que atuam em locais diferentes, o que, teoricamente, produziria maior chance de controle das crises. Entretanto, nem sempre isso ocorre e, ocasionalmente, os efeitos adversos podem ser maiores.

Assim, efeitos adversos nem sempre são indesejáveis, e as características individuais do paciente devem ser consideradas. Perda de peso, aumento do apetite e efeito ansiolítico podem ser benéficos em situações especiais.

Outro ponto importante é a interação entre drogas antiepilépticas e medicações de uso clínico sem efeito anticonvulsivante. A maioria dos pacientes em uso crônico de medicação antiepilética apresentará necessidade de utilizar outras medicações ao longo dos anos. Alguns cuidados devem ser tomados, pois algumas drogas antiepilépticas podem diminuir a eficácia de medicamentos de uso muito freqüente, como, por exemplo, os anticoncepcionais hormonais.

Dessa forma, o conhecimento das propriedades farmacocinéticas, farmacodinâmicas e das interações medicamentosas das drogas antiepilépticas é importante para a conduta ideal e adequada no tratamento das epilepsias. Comentaremos apenas sobre as drogas antiepilépticas disponíveis, hoje, no Brasil.

Absorção

A absorção das drogas antiepilépticas pelo trato gastrointestinal é, de modo geral, boa. Entretanto, antiácidos e dietas administradas por sondas nasogástricas podem comprometer a absorção de fenitoína, com redução do nível sérico. A alimentação pode lentificar a absorção de valproato, fenobarbital e topiramato. Por outro lado, a taxa de absorção de fenitoína pode ser aumentada com a alimentação.

Ligação Protéica

Alterações na ligação protéica podem produzir interações medicamentosas clinicamente significativas, particularmente para drogas com altas ligações protéicas (mais que 90%), principalmente a albumina sérica. Quando uma droga desloca uma outra droga da ligação protéica, a porção livre de uma delas pode aumentar significativamente e levar à intoxicação. Das medicações de que dispomos, a fenitoína e o valproato são altamente ligadas à proteína.

A associação dessas medicações provoca uma interação complexa, tanto por esse fator como pelo efeito inibidor do metabolismo hepático do valproato. Aspirina e naproxeno também podem causar toxicidade intermitente por deslocar a ligação protéica da fenitoína.

Metabolismo Hepático

Das drogas antiepilépticas, a gabapentina e a vigabatrina são completamente eliminadas pelos rins sem serem metabolizadas. Para as demais drogas antiepilépticas, o metabolismo hepático é a principal via de eliminação para as drogas antiepilépticas.

As vias metabólicas das drogas antiepilépticas podem variar e levar à produção de metabólitos ativos (por exemplo: carbamazepina: epóxido da carbamazepina; oxcarbazepina: derivado monoidróxido) e inativos.

O metabolismo hepático oxidativo ocorre primariamente pelo sistema enzimático do citocromo P 450 (CYP). Esse sistema é subdividido em três famílias (CYP1, CYP2 e CYP3) e sete isoenzimas (CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4), que estão envolvidas na biotransformação das drogas. Dessas isoenzimas, as mais importantes para as drogas antiepilépticas são CYP 2C9, 2C19 e 3A4. Muitas outras substâncias endógenas, tais como prostaglandinas, hormônios esteróides e vitaminas, também utilizam essas vias.

Outra via hepática comum a alguns anticonvulsivantes, tais como valproato, lamotrigina e lorazepam, é o processo de conjugação com ácido glucurônico, via glucuronosilfransferase uridina duosfato (GUD). Outros sistemas, tais como hidroxilase de epóxido, podem ser ativos. Qualquer droga metabolizada pelos sistemas do CYP ou do GUD estará sujeita a indução ou inibição por outras drogas. O polimorfismo genético dos sistemas metabolizadores de drogas pode contribuir para a variação significativa de algumas drogas entre os pacientes. Pacientes com mutações genéticas no CYP 2C19 ou no CYP 2C9, principais isoenzimas na metabolização da fenitoína, podem mostrar resultados muito maiores nas dosagens séricas utilizando “doses habituais”.

Indução Hepática

Muitas drogas antiepilépticas, particularmente fenitoína, carbamazepina e fenobarbital, são potentes indutores das vias CYP. Essas drogas aumentam a síntese protéica, que está associada com a proliferação do retículo endoplasmático liso e, em última análise, aumentam a capacidade de metabolização.

Se a droga tem um metabólito ativo, a indução pode aumentar a formação do metabólito enquanto abaixa a concentração do composto original. Exemplificando, a adição de fenitoína a carbamazepina, apesar de diminuir o nível de carbamazepina, aumenta a concentração de seu metabólito ativo, o epóxido da carbamazepina. Assim, o efeito colateral pode decorrer do aumento do metabólito ativo, e não da droga original.

O número de tomadas pode ser afetado pela indução. Algumas drogas, cuja meia-vida está ao redor de 24 horas (por exemplo, a lamotrigina) e que devem ser administradas uma ou duas vezes ao dia, quando associadas às drogas indutoras, têm flutuações importantes e necessitam ser administradas três vezes ao dia.

Fenitoína, carbamazepina e fenobarbital são indutores de amplo espectro das enzimas CYP e do GUD. De modo geral, a eliminação da carbamazepina, fenitoína, valproato, topiramato e lamotrigina é marcadamente aumentada com essas medicações.

Quando comparada com a carbamazepina, a oxcarbazepina tem um potencial reduzido para interações farmacocinéticas. Conseqüentemente, pacientes que tomavam fenitoína e carbamazepina, e passam a tomar fenitoína e oxcarbazepina, apresentam redução da indução hepática provocada pela carbamazepina, o que leva a um aumento nos níveis séricos de fenitoína. Oxcarbazepina pode levar à diminuição da concentração sérica de lamotrigina (sugerindo indução do GUD), etinilestradiol e levonorgestrel. Topiramato também é um fraco indutor do CYP 3A4. Isso não altera o nível das drogas antiepilépticas, porém reduz os níveis de etinilestradiol.

Lamotrigina pode ser um fraco indutor do GUD, modificando assim o seu próprio metabolismo e diminuindo levemente a concentração de valproato.

As drogas listadas na tabela I podem ser induzidas pelas drogas antiepiléticas e, assim, a retirada destas pode levar à intoxicação. Acetaminofeno aumenta em 15% a eliminação de lamotrigina.

CARBAMAZEPINA — comprimidos de 200 mg e 400 mg, simples e na forma de liberação lenta (CR), solução de 5 ml = 100 mg.

Associação com outras drogas antiepilépticas:

• Valproato: aumenta a concentração do metabólito ativo da carbamazepina, epóxido, pela inibição da sua hidrolisação pelo sistema microssomal:
• Fenobarbital: interação farmacodinâmica aditiva tanto para o efeito antiepiléptico como para a neurotoxicidade. Interação farmacocinética diminui o nível sérico da carbamazepina:
• Fenitoína: interação farmacocinética diminui o nível sérico da carbamazepina:
• Clobazam: interação farmacocinética aumenta a concentração do metabólito ativo da carbamazepina, epóxido, pela inibição da sua hidrosalização pelo sistema microssomal. O aumento da concentração do metabólito epóxido da carbamazepina pode produzir efeitos adversos importantes e de difícil comprovação diagnóstica. A monitorização dos níveis séricos de carbamazepina não inclui a dosagem da fração epóxido, e seu aumento nem sempre é acompanhado de aumento do nível sérico de carbamazepina.

CLOBAZAM — comprimidos de 10 mg e 20 mg.

Associação com outras drogas antiepilépticas:

• Carbamazepina: interação farmacocinética diminui o nível sérico do clobazam;
• Fenobarbital: interação farmacocinética diminui o nível sérico do clobazam;
• Fenitoína: interação farmacocinética diminui o nível sérico do clobazam.

CLONAZEPAM — comprimidos de 2 mg, 1 mg e 0,5 mg, gota de 1 ml = 2,5 mg.

Associação com outras drogas antiepilépticas:

• Fenitoína: interação farmacocinética diminui o nível sérico do clonazepam;
• Fenobarbital: interação farmacocinética diminui o nível sérico do clonazepam;
• Valproato: relatos anedóticos relacionaram a ocorrência de estado de ausência em pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut à associação de clonazepam e valproato. Entretanto, esse achado não foi confirmado e não há nenhum estudo conclusivo que contra-indique essa associação.
  Obs: Não é usual a alteração do nível sérico de outras drogas antiepilépticas pelo clonazepam.

ETOSSUXIMIDA — cápsulas de 250 mg, solução de 5 ml = 250 mg.

Associação com outras drogas antiepilépticas:

• Carbamazepina: interação farmacodinâmica supra-aditiva tanto para o efeito antiepiléptico como para a neurotoxicidade: interação farmacocinética diminui o nível sérico da etossuximida;
• Valproato: interação farmacocinética aumenta o nível sérico da etossuximida.

FENITOÍNA — Comprimidos de 100 mg, solução de 1 ml = 20 mg.

Associação com outras drogas antiepilépticas:

• Fenobarbital: interação farmacodinâmica aditiva para o efeito antiepiléptico e infra-aditiva para a neurotoxicidade:
• Carbamazepina: interação farmacodinâmica aditiva tanto para o efeito antiepiléptico como para a neurotoxicidade;
• Clobazam: interação farmacocinética aumenta o nível sérico da fenitoína:
• Vigabatrina: interação farmacocinética diminui o nível sérico da fenitoína.
  

FENOBARBITAL — comprimidos de 100 mg, solução pediátrica em gotas: 1 gota = 1 mg.

Associação com outras drogas antiepiléticas:

• Carbamazepina: interação farmacocinética diminui o nível do fenobarbital:
• Clobazam: interação farmacocinética aumenta o nível sérico do fenobarbital;
• Fenitoína: interação farmacocinética diminui o nível do fenobarbital.
  

GABAPENTINA — cápsulas de 300 mg e 400 mg.

Interações medicamentosas com a gabapentina ainda não foram descritas.

LAMOTRIGINA — comprimidos de 25 mg, 50 mg e 100 mg.

Associação com outras drogas antiepilépticas:

• Valproato: interação farmacodinâmica aumenta a toxicidade da lamotrigina, principalmente a ocorrência de rash cutâneo. Interação farmacocinética aumenta a meia-vida da lamotrigina por diminuição do clearance. A associação de valproato a lamotrigina pode ser uma alternativa econômica, pois aumento a concentração sérica da lamotrigina. Entretanto, essa associação deve ser feita com cautela, pelo risco aumentado de rash cutâneo;
• Fenobarbital: interação farmacocinética diminui o nível sérico de lamotrigina;
• Fenitoína: interação farmacocinética diminui o nível sérico de lamotrigina;
• Carbamazepina: interação farmacocinética diminui o nível sérico de lamotrigina.
  

OXCARBAZEPINA — comprimidos de 300 mg e 600 mg, solução de 1 ml = 60 mg.

Não interfere significativamente com carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e valproato.

TOPIRAMATO — comprimidos de 25 mg, 50 mg e 100 mg.

Associação com outras drogas antiepilépticas:

• Carbamazepina: interação farmacocinética diminui o nível sérico do topiramato;
• Fenitoína: interação farmacocinética diminui o nível sérico do topiramato;
• Acetazolamida: interação farmacodinâmica deve ser evitada pelo risco aumentado de cálculo renal e acidose metabólica.

VALPROATO DE SÓDIO — comprimidos de 200 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg e 576 mg, solução de 1 ml = 57,6 mg e solução de 1 ml = 200 mg.

Associação com outras drogas antiepilépticas:

• Clonazepam: relatos anedóticos relacionaram a ocorrência de estado de mal ausência em pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut á associação de clonazepam e valproato. Entretanto, esse achado não foi confirmado e não há nenhum estudo conclusivo que contra-indique essa associação:
• Fenobarbital: interação farmacodinâmica aditiva tanto para o efeito antiepiléptico como para a neurotoxicidade. Interação farmacocinética diminui o nível sérico do valproato;
• Etossuximida: interação farmacodinâmica aditiva para o efeito antiepiléptico e infra-aditiva para a neurotoxicidade;
• Carbamazepina: interação farmacodinâmica aditiva para o efeito antiepiléptico e infra-aditiva para a neurotoxicidade, Interação farmacocinética diminui o nível sérico do valproato;
• Clobazam: interação farmacocinética aumenta o nível sérico do valproato;]
• Fenitoína: interação farmacodinâmica supra-aditiva para o efeito antiepiléptico e aditiva para a neurotoxicidade. Interação farmacocinética diminui o nível sérico do valproato;
• Clonazepam: interação farmacodinâmica supra-aditiva tanto para o efeito antiepiléptico como para neurotoxicidade;
• Lamotrigina: interação farmacocinética diminui o nível sérico do valproato. Dever ser utilizada em doses baixas quando associada com o valproato (até 5 mg/kg/dia) pelo risco de rash cutâneo.

VIGABATRINA — comprimidos de 500 mg.

Existem poucos estudos que avaliaram as interações entre vigabatrina e outras drogas antiepilépticas. A vigabatrina diminui o nível sérico de fenitoína por razões ainda desconhecidas.

Situações Especiais

Anticoagulação

Fenobarbital e carbamazepina podem diminuir o nível sérico da warfarina e, conseqüentemente, comprometer a sua eficácia. Pacientes em uso dessas medicações devem ser cuidadosamente monitorizados.

Distúrbios psiquiátricos

Os antidepressivos podem aumentar a toxicidade de algumas drogas antiepilépticas; portanto, o paciente deve ser alertado sobre a possibilidade da ocorrência de efeitos adversos da droga antiepiléptica após o início da associação com antidepressivos. Os inibidores da recaptação da serotonina podem, ocasionalmente, inibir a metabolização da carbamazepina e da fenitoína.

A maioria dos antidepressivos e drogas antipsicóticas pode diminuir o limiar convulsígeno, facilitando a ocorrência de crises epilépticas; assim, devem ser utilizados com cautela, com base nos possíveis riscos e benefícios. Entre os antipsicóticos disponíveis no mercado, a tioridazina parece ser o que menos interfere no limiar convulsígeno.

Anticoncepção

A maioria das drogas antiepilépticas aumenta a metabolização do anticoncepcional hormonal, conseqüentemente diminuindo o seu efeito. Pacientes em uso de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina e topiramato que optarem por utilizar anticoncepcional hormonal deverão tomar no mínimo 50 mg de estrógeno por dia para que o anticoncepcional seja eficaz. Também é importante lembrar que a suplementação com ácido fólico (5 mg/dia) não interfere nas medicações antiepilépticas e reduz o risco de malformação fetal em caso de gravidez.

Antibióticos

Na maioria das vezes, as interações não passam de pequenas modificações na concentração sérica da droga antiepiléptica, sem grande relevância clínica. Entretanto, os antibióticos devem ser utilizados com cautela, pois em algumas situações apresentam interações relevantes, principalmente aumentando a toxicidade das drogas antiepilépticas. A gravidade da interação varia com a duração do tratamento antibacteriano e, no caso de uso prolongado, a monitorização do nível sérico da droga antiepiléptica deve ser realizada.

Dispepsia, esofagite, gastrite, úlcera gástrica ou duodenal

A cimetidina inibe o metabolismo de várias drogas antiepilépticas (com conseqüente aumento do nível sérico), devendo-se utilizar preferencialmente ranitidina ou famotidina. Os antiácidos reduzem a absorção da fenitoína.